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Pim-3的研讨停顿

周震沧 袁钟

(遵义医学院隶属医院,贵州 遵义 563000)

【择要】随着肿瘤发病学研讨的深化,丝/苏氨酸卵白激酶pim-3越来越受存眷。Pim-3作为Pim家属的新成员,与Pim-1、Pim-2类似能磷酸化浩繁特异性底物, 在细胞周期和细胞凋亡历程中起紧张调控作用。随着对Pim-3作用机制的深化研讨,将有助于为临床上浩繁疾病医治提供一个新的作用靶点。

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要害词 Pim-3;基因;细胞凋亡;肿瘤

  Pim家属为编码丝氨酸/苏氨酸卵白激酶(serine/threonine-protein kinase,AKT)的原癌基因。最早为Allen JD等在停止莫洛尼小鼠白血病病毒(moloney murine leukemia virus,MMLV)的前病毒整合进程中被发明而定名,后被证明Pim 激酶家属是一组钙/钙调卵白调理激酶(calcium/calmodulin-regulatede kinase,CAMP)家属。Pim-3作为Pim家属的新成员,初次在鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞中作为去极化诱导基因KID-1被证明,KID-1基因与原癌基因Pim-1和Pim-2序列高度分歧, 其与p im-1的序列类似性为57.1% ,与pim-2的序列类似性为44% ,因而被定名为Pim-3,辨别在细胞增殖、分解、凋亡中发扬偏重要的调控作用。但是, 现在对pim-3的研讨尚不美满, 它在体表里的功用大局部还未说明。

1 Pim-3的生化构造

Pim基因转录mRNA由6个外显子和富含G和C的5’UTR、包括5个反复AUUA基序的3’-UTR编码,37-UTR富含A和u序列的基序是其mRNA不波动的次要要素。Pim-3基因在人类位于染色体22q13,长为356 00 bp,逆转录产品由2392bp构成,其mRNA编码了含有326个氨基酸序列的开放读码框,绝对分子质量约为35861,它的催化区掩盖了从第40-293位氨基酸地区,此中, 5′非翻译区G、C含量占82. 3% , 3′UTR包括了5个反复的ATTTA基序(motif)和8个反复的TATT基序,这相似于使mRNA不波动的富含A和U序列的基序。在卵白质程度上与大鼠或小鼠的序列类似性高达95%。Forshell等发明在鼠和人类Pim-3的核苷酸序列中包括两个激进的E-盒序列[1]。

Fujii et al 发明Pim-3 mRNA在人的心肌和骨骼肌中呈高表达; 相反, 在胸腺、结肠、小肠和肝脏的正常构造中不表达, 还证明了Pim-3卵白在人肝细胞癌的癌旁构造、一局部癌构造及再生的胆管细胞中表达, 且在癌旁构造中表达较癌构造高。别的,在内皮细胞也发明pim-3的表达。

2 Pim-3的生物学特性

Fujii等研讨以为pim-3能够被转录活化因子卵白3(signal transducer and avtivator of transcription,STAT3)调控,Stat3能减速细胞周期循环和制止细胞凋亡,研讨标明Stat3可经过上调pim-3招致细胞过增殖。Beharry等发明pim-3对植物构造正常发育有偏重要作用,揣测pim-3能够是经过促进肿瘤卵白质分解而促进其生长[2]。Forshell等发明pim-3在淋巴瘤可被与此中一个E-盒序列交界的myc间接调理,是myc转录的靶基因,在myc过表达的淋巴瘤中检测到pim-3卵白表达降低[1]。Popivanova等、Li等的研讨证明,pim-3能使促凋亡卵白Bad在112位丝氨酸残基磷酸化而制止细胞凋亡招致肿瘤发作。亦有证据标明pim-3能本身发作磷酸化,但其作用机制还不明白。

现在研讨阐明pim-3能够次要经过以下途径发扬生物学作用:①激活Stat3信号调理细胞周期历程;②调理卵白质分解;③调理myc的转录运动;④磷酸化凋亡卵白Bad发送细胞生活信号;⑤本身发作磷酸化。

3 Pim-3的致肿瘤特性

少量研讨表现,在人类,pim-3卵白简直不表达于内胚层衍生的器官如肝、胰腺、结肠及胃,但当这些器官发作恶变或癌前病变时,pim-3的表达分明添加。由此我们揣测,pim-3能够介导该类肿瘤的发作与开展。

3.1 pim-3与淋巴瘤

Shirogane 等发明Pim-3能够被L-6-gp130介导的信号传导和转录活化因子卵白3 ( STAT3)调控,并到场STAT3介导的抗凋亡历程,而STAT3信号能减速细胞周期历程、制止细胞凋亡,它经过激活Pim-1和c-myc配合作用,招致淋巴瘤的天生。Forshell等以为c-myc可激活靶基因Pim-3的转录,招致细胞生长和分解改动,以促进B淋巴细胞持续生长和增生,一旦增生与凋亡得到均衡即可招致淋巴零碎肿瘤发作。

3.2 pim-3与肝癌

Fujii等发明与肝癌发作相干的24种表达上谐和19种表达下调的基因,此中pim-3基因表达是增高的。随后又进一步证明了Pim-3卵白在人肝细胞癌的癌旁构造、一局部癌构造及再生的胆管细胞中表达,且在癌旁构造中表达较癌构造高。假如搅扰pim-3基因表达,使之缄默或表达下调, 则可克制肝癌细胞的增殖,并诱导其凋亡。wu等发明与野生型的小鼠相比,接纳二乙基亚硝氨处置Pim-3 的转基因小鼠,在晚期便惹起肝细胞增殖并诱导其少量癌变[3]。

3.3 Pim-3与胰腺癌

Li等用免疫荧光法发明Pim-3蛋自由胰腺癌患者的腺上皮中高度表达,别的经过Pim-3的小发夹RNA(shRNA)构造再转染胰腺癌细胞系PCI35和PCI55,发明细胞增殖降落且凋亡添加。同时还检测了PCI35、PCI55细胞系中Pim-3与Bad卵白之间的干系,发明Pim-3能使Bad在丝氨酸 112位点发作磷酸化,使Bad卵白与14-3-3卵白联合从而制止肿瘤细胞凋亡。而Li等的近来一项关于转录因子Ets-1在胰腺癌细胞与Pim-3的表达研讨再次证明白上述观念,并以为Ets-1可使Pim-3表达作用加强进而增强其抗凋亡作用。董贇等使用构造芯片和免疫组化的办法,Pim-3卵白在胰腺导管的腺管样上皮细胞胞质内呈阳性表达,其阳性率分明高于癌旁构造及非癌胰腺构造。

3.4 Pim-3的别的作用

Pop ivanova、简便等人以为Pim-3基因编码的卵白能够经过使局部凋亡分子的失活从而障碍癌细胞的凋亡,促进直结肠肿瘤的构成。胡志方等研讨发明Pim-3 在胃癌构造中的表达分明高于正常胃黏膜构造,且与淋逢迎转移和静脉转移亲密相干。Zheng等发明Pim-3能够是细胞对生长因子发作反响的晚期基因,即能够在肿瘤晚期阶段起作用,在肿瘤期基因波动性低落,使卵白表达降落。赵辉等使用原位杂交和免疫构造化学法检测了食管鳞癌构造中Pim-3 mRNA及卵白的表达, 开端证明白Pim-3的高表达能够是招致食管鳞癌发作开展的作用机制之一。刘丹等发明Pim-3在心肌细胞急性缺氧/复氧(A/R)构造中表达分明降低,由此预测Pim-3在细胞程度到场心肌APC维护作用。王旭东等在重型颅脑毁伤后大鼠脑构造中发明Pim-3 卵白程度、细胞凋亡程度均分明降低,并在伤后24h到达顶峰,7d后开端降落,由此揣测Pim-3 能够在颅脑毁伤后细胞凋亡中起紧张作用[4]。李龙标等使用逆转录-聚合酶链反响及免疫组化检测发明Pim-3能够在角膜上皮增殖及生活中起紧张调控作用。

4 结语

越来越多研讨证明,Pim-3能够在人类某些肿瘤及别的疾病的发作或开展进程中起紧张作用,但可否作为临床上疾病干涉性医治的作用靶点仍需进一步研讨。

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参考文献

[1]Forshell LP,Li Y,Forshell TZ,et a1.The direct myc target Pim-3 cooperates with other Pim kinases in supporting viability of myc—induced B—cell lymphomas.[J].Oncotarget,2011,2(6):448-460.

[2]Beharry Z,Mabajan S,Zemskova M,et a1.The Pim protein kinases.regulate energy metabolism and cell growth[J].Proc Nat Acad Sci USA,2011,108(2):528-533.

[3]Wu Y,Wang YY,Nakamoto Y,et a1.Accelerated hepatocellular carcinoma development in mice expressing the Pim-3 transgene selectively in the liver[J].Oncogene,2010,29(15):2228-2237.

[4]王旭东,戴如飞,黄广苏,李明,韩大贺.重型颅脑毁伤后Pim-3的表达与细胞凋亡干系的研讨[J].中国医药迷信,2011,1(23):1870-1871.

[责任编辑:薛俊歌]

阅读次数:  更新工夫:2015-09-23 17:00:39
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